先端生命科学研究所の大竹史明特任准教授は、大阪市立大学大学院医学研究科の徳永文稔教授（責任著者）・及川大輔講師、京都大学理学研究科の深井周也教授、鳥取大学大学院工学研究科の佐藤裕介講師、東京都医学総合研究所の佐伯泰参事研究員・田中啓二理事長、JT医薬総合研究所らとの共同研究により、「自然免疫応答を抑制するLUBAC阻害剤HOIPINの作用機構」について英国科学誌「Nature」姉妹紙「Communications Biology」に発表しました。
ユビキチン化修飾は免疫シグナル・炎症シグナルにおいて重要な役割を果たしています。本研究では、炎症シグナルを仲介するユビキチンリガーゼLUBACに対する低分子阻害剤HOIPINの作用機構を解明しました。将来的に、HOIPINを含むLUBAC阻害剤は免疫・炎症疾患の治療への応用展開が期待されます。
＜研究の詳細＞
免疫応答シグナル伝達においてはユビキチン化が重要な役割を果たしています。ユビキチンリガーゼLUBACは転写因子NF-kBの上流で機能し、免疫シグナル、炎症シグナル伝達に必須の役割を果たすことが知られています。LUBACはHOIP、HOIL-1L、SHARPINの３つのサブユニットからなる複合体で、N末端メチオニンを介してユビキチンを連結することでMet1連結型ポリユビキチン鎖（直鎖上ポリユビキチン鎖）を形成します。これまでに研究グループはLUBAC複合体の活性サブユニットHOIPに対する阻害剤HOIPINを開発しました。本研究ではHOIPINの分子作用機構を解析し、構造生物学、生化学、および細胞や個体レベルでの応答の詳細な検討により、HOIPINがNF-kBおよびインターフェロンを介する自然免疫応答を抑制、TNF依存的なアポトーシスを促進することを明らかにしました。将来的に、HOIPINを含むLUBAC阻害剤はNF-kBに関連した疾患の治療への応用が期待されます。
＜論文名＞
Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses
＜発表雑誌＞
英国科学誌「Communications Biology」
DOI: 10.1038/s42003-020-0882-8
URL: https://www.nature.com/articles/s42003-020-0882-8
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