成田 年教授らの研究グループが、研究成果を国際学術誌『Pharmacological Research』に発表しました

星薬科大学 薬学部 薬理学研究室の成田 年教授らの研究グループは、「がんによる痛み」が、単なる随伴症状ではなく、腫瘍進行そのものを加速させる生物学的因子である可能性を、乳がん患者さんを対象とした観察研究、ヒトiPS細胞由来知覚神経モデルおよび動物モデルを組み合わせて明らかにしました。この成果は2月9日に国際学術誌 (Elsevier 刊行) 『Pharmacological Research』 にオンライン公開されました。

【研究成果のポイント】

1. 乳がん患者さんにおいて、痛みの強さと病状の進行が相関している可能性があることを後ろ向きの観察研究で確認しました。
2. 痛みを感じる神経から放出される物質である CGRPおよびサブスタンスPの血中濃度は疼痛スコアと正の相関を示し、全生存期間と負の相関を示しました。
3. ヒト iPS 細胞由来知覚神経を光刺激で活性化すると、知覚神経と共存する乳がん細胞の増殖・転移能・薬剤耐性が顕著に増強されました。
4. 動物モデルでは、CGRP受容体および NK1 受容体遮断により、知覚神経活性化に伴う腫瘍進行が抑制されました。
5. 一方で、知覚神経由来で痛みを抑える物質ダイノルフィン注2はκオピオイド受容体を介して腫瘍進行を抑制しました。
6. 今後は知覚神経ペプチド遮断あるいはκ オピオイド受容体作動薬に既存の抗がん剤や鎮痛薬を適切に組み合わせることで、腫瘍抑制と疼痛管理を同時に最適化する新たながん治療・がん支持療法につながることが期待されます。

【概要】
　星薬科大学 薬理学研究室の成田年教授 (責任著者)、葛巻直子准教授 (共責任著者) らは、国立がん研究センター研究所 がん患者病態生理研究ユニットの南雲康行ユニット長、同研究所 先端バイオイメージング研究分野の鈴木健一分野長および笠井倫志ユニット長、国立がん研究センター中央病院 緩和医療科の里見絵理子科長らとの共同研究により、腫瘍周囲の知覚神経から放出される物質である神経ペプチドを介して、痛みのシグナルが腫瘍微小環境に作用し、腫瘍進行に関与し得る「神経–腫瘍相互作用」という病態がある可能性を明らかにしました。
　がん関連疼痛（がんが引き起こす痛み）は患者さんの生活の質を著しく低下させる主要な症状として知られていますが、腫瘍進行を駆動する病態としては十分に理解されていませんでした。本研究では、疼痛自体が腫瘍の進行と関連するという新しい視点が提示されました。
　乳がん患者さんを対象とした観察研究では、専門的緩和ケア介入後も疼痛が持続する患者さんでは、神経伝達物質であるカルシトニン遺伝子関連ペプチド (calcitonin gene-related peptide: CGRP) およびサブスタンス P の血中濃度が高く、血中濃度が高いと生存期間は短くなっていました。すなわち、疼痛の強度と神経ペプチド濃度は、患者さんの生存期間と関係する可能性が明らかになりました。
　その仕組みを解明するために、ヒト iPS 細胞から分化誘導した知覚神経に光を当てることでその活動を制御できるようにしたモデルを構築しました。このモデルにより、光を当てて痛みを感じる神経を活動させると、CGRPおよびサブスタンスPが大量に放出されました。これらの神経から放出された物質を含む培養液を乳がん細胞にかけると、がん細胞を増殖させるPI3K–Akt シグナルが活性化し、細胞増殖、遊走能、抗がん剤抵抗性が著しく増強されました。
　動物モデルにおいても、知覚神経が光で活動するようにしました。腫瘍周囲の知覚神経を光で刺激すると腫瘍増殖が加速し、この効果は CGRP受容体拮抗薬および NK1 受容体 (サブスタンス P 受容体) 拮抗薬の併用により完全に抑制されました。さらに患者さんの状態をよく反映する患者由来腫瘍移植 （PDX） モデルにおいても同様の傾向が確認されました。
　興味深いことに、本研究では知覚神経が腫瘍促進因子だけでなく、腫瘍抑制因子も同時に放出していることが明らかになりました。知覚神経由来で痛みを抑えるダイノルフィンは κ オピオイド受容体 (KOR) を介して PI3K–Akt 活性化を抑制し、腫瘍進行を減弱させました。さらに、末梢選択的 KOR 作動薬によって腫瘍増殖が抑制されることも示され、神経系は腫瘍に対してアクセルとブレーキの両方を内在している可能性を示しました (研究概要図参照)。

【研究概要図】

【今後の展望および波及効果】
　本研究は「神経－がん連関」という病態メカニズムを提示し、疼痛制御と腫瘍制御を統合した臨床応用の可能性を示しました。また、本研究では、末梢の知覚神経における軸索反射 (CGRPおよびサブスタンスP放出) を治療の“作用点”として捉え、痛みを「感じた後に抑える」だけでなく、神経ペプチド放出という“初期発生側”の過程にも介入する補完的な疼痛制御の考え方を提示します。
　今後は神経ペプチド遮断と神経性ブレーキ賦活を組み合わせた新しい支持療法・抗がん治療の確立が期待されます。臨床応用に向けては、血中 CGRPおよびサブスタンス P を単純な「予後因子」としてではなく、痛み知覚と腫瘍生物学をつなぐ“病態統合マーカー”として位置づけ、単施設研究・後ろ向きであった本研究よりも大規模かつ前向きな検証によって臨床的有用性をしっかりと確立することが重要です。また、治療開発の観点では、モルヒネのような従来の医療用麻薬などの中枢性鎮痛薬による疼痛管理を基盤としつつ、CGRPおよびサブスタンス P 受容体拮抗薬による知覚神経由来の神経ペプチドを介したがん細胞上の応答遮断や KOR 作動薬による腫瘍進行抑制を組み合わせることで、疼痛完治と腫瘍制御を同時に見据えた新しいがん治療概念の確立が期待されます。さらには、これらの標的の発現変動に基づくがん患者さんの病態層別化の考え方等を導入し、どの患者さんにどの組み合わせが最適かを今後検証することが求められます。
　以上のように、本研究は新しいがん病態の機序と治療標的の可能性を示しましたが、臨床での有効性・安全性や最適併用レジメンは未確立です。今後は、抗CGRPおよびサブスタンスP製剤のリポジショニングを含めた大規模かつ前向き試験が必要であると考えています。

詳細は以下のプレスリリース資料をご確認ください。

【プレスリリース資料】

【論文タイトル】
Pain signaling via sensory neurons drives breast cancer progression through neuropeptide release and κ-opioid counter-regulation

【掲載誌】
国際学術誌『Pharmacological Research』
DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108113

【問い合わせ先】
<研究に関すること>

国立がん研究センター研究所 がん患者病態生理研究ユニットユニット長　南雲康行
E-mail: yanagum@ncc.go.jp

<星薬科大学および報道に関すること>
星薬科大学　総務部
Eメール：somu@hoshi.ac.jp